药物的性质与其结构密切相关，结构决定着化合物的内在性质(如分子体积、分子连接性、电荷分布、脂溶性)、化学性质(如pKa、稳定性)和生物性质(如活性、毒性、生物转化、药物代谢动力学)等各种性质。结构-性质相关(structure-propertycorrelation’s，SPC或structure-propertyrelationship，SPR)主要研究它们之间的规律,其中药物的化学结构与生物活性的关系,简称构效关系，一直是药物化学和药理学研究的一个中心问题，也是药物设计学(drugdesignelogy)的基础。生物活性的变化可以是生物系统状态的改变，即产生药物效应动力学(简称药效学，pharmacodynamics)作用，也可以是药物在生物系统内发生的位置上和分子结构上的变化，即产生药物代谢动力学(简称药动学，pharmacokinetics)作用，或者对生物系统产生毒性作用。药物同生物系统的受体发生相互作用，引发出生物活性，是药物分子与受体大分子的物理、化学性质和化学结构间相互适配和作用的结果。药物分子结构的改变,可能引起生物活性发生强度的变化(即量变)，也可能引起生物活性类型的变化(即质变)。

研究构效关系是为了获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性。药物与受体发生作用，产生生物活性的机制一般是药物(小分子)与机体内生物(大)分子之间发生某种反应，或者是物理化学的平衡过程。但是,到目前为止仍有大部分药物的作用机理尚未明了，因为受体分子或受体结合位点的结构相当复杂，对于它们的组成、性状和空间结构还未彻底了解。在这种情况下，对药物进行构效关系研究可以间接地阐明药物作用机理。

运用药物构效关系的研究结果对于设计新药具有重要意义，可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论根据和实际指导。如诺氟沙星(norfloxacin)是日本杏林公司于年采用定量构效关系设计和上市的新型抗菌药。用于药物设计的构效关系研究除了药效学方面,还有结构-药动关系，即构动关系(structurepharmacokineticsrelationships，SKR)，以及结构-毒性关系,即构毒关系(structuretoxicityrelationships，STR)的研究，区别出药物分子中决定药效的基团(即药效团)和影响药动学的结构部分(药动基团)以及毒性基团，以便在设计药物的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据。

与药物研究有关的结构性质相关还有结构-亲和关系(structure-affinityrelationships，SAFIR)和结构-代谢关系(structure-metabolismrelationships，SMR)。

药效团、药动基团和毒性基团

为解释药物的作用机理，分析药物的构效关系，提出了药效基团，简称药效团(phar-macophore或biophore)的概念。药效团是指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征。氢键供体和受体，正或负电荷基团和疏水基团为典型的结构特征。具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用，其原因可归咎于某些特定的化学活性基团，即药效团的存在。药物受体相互作用首先必须形状互补，这与药物分子的整体结构密切相关。而所谓药效团是能被受体所识别的、与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片段及其三维空间位置的排布，当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。

比如氮芥类抗肿瘤药物沙可来新(sacrolysin)和嘧啶苯芥(uraphetin)都含有药效团双-β-氯乙氨基，又称氮芥基(见图)，此基团与肿瘤细胞成分中的亲核基团发生烷化反应而起到杀灭肿瘤细胞的作用。

药效团由活性化合物结构共有的一组原子或官能团组成，这些原子或官能团称为药效团单元(pharmacophoricelements)，药效团是药效团单元的集合。药效团单元中的原子或官能团可通过氢键、静电作用、范德华作用和疏水键等与受体中受点发生结合，因此，杂原子、极性官能团、芳香环等常作为药效团单元，常见的有氧原子、氮原子、羟基、氨基、羧基、卤素原子、芳烃基、杂环基等。药效团中的药效团单元往往用点来定义，若干个点构成平面或空间的结构。

一个高效、低毒、安全的药物除了要有高活性、特异性强的药效团以外，还要有一个合适的药动基团。药动基团(kinetophore)是药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，当它与药效团配合组成化合物时，就可能成为一个疗效优良的药物。药动基团的选择是药物设计极其重要的一环。据统计，在临床上进行试验研究的有效物质中，大约有1/3因为药动学性质不适宜而不能发展成为新药。对待研究的药物早期进行ADME评价，可有效提高新药成功的比例。

药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效团结合，使药物分子具有类似天然物质被转运的性质，将药物运载到靶位点处，故药动基团也称为载体。它可改变药物在体内的转运，或使作用定位化。比如氮芥具有抗肿瘤作用，但其治疗指数较低。若将氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，则可使氮芥的作用定位化，因而降低了毒性。图中的沙可来新和嘧啶苯芥就是典型的例子。有时可以通过改变分子亲脂性、电性或者空间立体位阻直接对药动基团作变换和修饰，改善化合物的药动学性质，增强生物活性和降低毒性。

在一些药物中，如果药效团所产生的生物效应为毒性反应，则称为毒性基团(toxicophore)。毒性基团往往存在于病原体(微生物或癌细胞)的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物越安全。其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经转化生成毒性基团，即潜在的毒性基团的存在。

许多具有毒性作用的基团有亲电性，在体内与核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核基团发生反应，使这些成分产生不可逆的损伤，表现为毒性、致癌性或致突变性。实验统计结果表明，药物分子中的可能致癌基团有如下几类：①环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物；②N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内可以转化为胺的化合物；③烷基硫酸酯或磺酸酯；④β-内酯和醌类；⑤可生成正碳或自由基的某些卤代烷、含卤芳烃及含卤硝基芳烃。这些经验可以帮助我们在设计新药分子中避免引入一些可能引起毒性和致癌、致突变的基团。用计算机辅助方法可对药物作ADME/T预测。

药效构象

构象是由于有机化合物分子中单键的自由旋转而形成空间排列方式不同的各种立体形象。其中能量最低的构象最稳定，为优势构象(preferredconformation)。药物分子的构象变化与生物活性间有着重要的关系，这是因为受体大分子的结构和构象与药物的结构和构象在诱导契合中具有互补性。正是为了达到互补，药物和受体相互作用结合时，药物本身并不一定采取它的优势构象，而是发生了构象重组。药物为了与受体的结合位点结合而采取的构象称为活性构象(activeconformation)，而药物分子与受体结合时所采取的实际构象为药效构象(pharmacophoricconformation)。以棕榈酸为例，它在水溶液中的优势构象呈现伸展的构象，而与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(fattyacid-bindingprotein，FABP)结合的药效构象为收缩的构象，棕榈酸在FABP的诱导下，先扭转变换为收缩的活性构象，才能与FABP结合(图1-24)。

分子在各个可能的构象中，因为各个原子间的距离、原子核之间的斥力、各电子间的相互作用力以及原子核与电子之间的引力都不同，所以它们有着不同的能量。分子的构象可用理论计算或者实验测定得知。例如进行构象分析，计算不同构象的相对能量大小，从而得到最低能量构象；X射线衍射可以测定晶体结构，而晶体的状态代表分子处于晶格形态时的低能量构象；核磁共振是通过偶合常数与化学位移等实验数据推算溶液中药物不同构象存在的比例，这样可以推测在体液环境内药物的存在形式。但药效构象并不一定与由固态和液态实验测定或理论计算的孤立分子态的优势构象一致。药效构象容许热力学上不稳定的构象，其能量差值从与受体受点作用所释放出的能量得到补偿。扭转能垒较小时，在生物相中的构象转换是容许的。

药物与靶点结合时所采取的药效构象并非最低能量构象，由优势构象转向不稳定的活性构象(药物为了与受体结合位点结合而采取的构象)所需的能量可以由药物与靶点相互作用所释放出的作用能补偿。因此，优势构象与活性构象的能量差(扭转能)的大小，直接影响着药物与靶点的亲和力。根据热力学原理,反应的平衡常数K取决于反应的标准自由能ΔG的变化。K越大，则自由能变化ΔG负值越大，亲和力也就越大。

ΔG=-RTlnK式中，R为气体常数，8.J/(K·mol)=1.98cal/(K·mol)；T为Kelvin温度，37℃=K。

据此，很小的自由能变化，将对亲和力的大小产生很大的影响。以最简单的乙苯为例，分子重叠式构象较交叉式构象能量高,ΔG变化为6.7kJ/mol，假定它与受体结合，将引起亲和力减小13.4倍。所以微小的构象变化将对亲和力产生显著的影响。

一般允许药效构象与优势构象的能量差为20~30kJ/mol，否则药物就难以与受体稳定。构象转换速度通常比药物-受体复合物的生成速度快，因此以低集居率构象作为药效构象在动力学上是可能存在的。

抗心绞痛药物硝苯地平(nifedipine)属二氢吡啶类(简称DHPs)钙离子通道阻断剂。研究表明二氢吡啶环上的苯取代基因位阻效应而呈现两环相垂直的构象式，硝苯地平的X射线晶体学测定显示，在晶态下的优势构象也是这种垂直的取向。

为了证明药效构象与晶态下优势构象的一致性，将分子结构中苯环的邻位与二氢吡啶的3位通过大小不等的内酯环相连，以观察环的大小与苯环和二氢吡啶环间角度的关系。7个内酯环大小不一的二氢吡啶内酯的X射线晶体结构如图所示。当为六元或七元环(n=0,1),由于内酯环的张力使苯环不能取垂直构象，两化合物均无钙拮抗作用；随着内酯环增大(八至十二元环,n=2,3,4,5,6)，分子柔性增加，取垂直构象的可能性增大，达到与硝苯地平的等效构象，因而钙通道阻滞作用递增。

定量构效关系（QSAR）

前面主要从定性的角度讨论了药物的化学结构和生物活性的关系，即分子结构和构象的变化与生物活性的有无及强弱之间的关系来推测药物的作用方式和机理。构效关系研究的重要突破是定量化，这对当时药物设计的发展起到了极大的推动作用。定量构效关系的研究，可推论药物作用机理，预测新设计化合物的生物活性，指导新药设计，提高成功率。

定量构效关系(QSAR)研究的是一组化合物的生物活性与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和/或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。由于数学模型的参数大多由化合物的二维结构得出，可以将这类定量构效关系研究称为2D-QSAR。二维结构是指原子的连接顺序和方式，当它有几何异构体存在时也可反映构型与活性的关系。

早在多年前就有药物学家尝试用函数式来表示构效关系，但因当时科学技术的限制，缺乏表征化学结构的物理量而未能得到实际的发展和应用。直到年，Hansch和藤田(Fujita)首先把物理有机化学中取代基的Hammett方程中的Hammett常数对反应速率或平衡影响的定量处理方法移用到处理生物活性与结构的定量关系上，首先确立了定量构效关系的研究方法。与此同时提出的Free-Wilson模型是以取代基的活性贡献加和来确定定量构效关系的。Kier等的分子连接性法则将化合物的化学结构用拓扑性来描述。这些理化参数、结构参数、几何参数、电性参数和拓扑参数等与生物活性的相关性研究,大多用多元回归分析法求解出数学模型，此外还应用人工智能技术的模式识别和人工神经网络方法来进行统计。

在QSAR中，通常以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或物质的量浓度的负对数[lg(1/C)]表示生物效应的大小。而标准生物效应则多采用剂量-效应曲线的敏感部位，如酶抑制剂抑制50%专一结合的药物的物质的量浓度(IC50)、半数致死的物质的量(LD50)以及产生50%最大效应的药物的物质的量浓度(ED50)等表示。

线性自由能相关法，即Hansch-藤田分析(Hanschanalysis或Hanschapproach)的基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的物理和化学作用。药物由给药部位到达受点,需通过若干生物膜，即一定数量的脂-水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分配系数有关，药物到达受点表面的浓度高低，必然影响生物活性的强弱。在受点,药物分子以共价键、离子键、离子-偶极键、氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、范德华力等与受体相互作用而产生生物活性。这些作用又与药物分子的化学结构、电性效应、空间效应等有关,所以药物的生物活性与药物分子的理化参数如脂水分配系数、电子效应、空间效应等参数相关。Hansch因此提出了同源物的生物活性与各种取代基的理化参数之间的依赖关系，用与自由能相关的参数方程(称Hansch方程)表示，这就是线性自由能相关(linearfreeenergyrelationship，LFER)。lg(1/C)=-k1π2+k2π+k3σ+k4Es+ks式中，C为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度；π、σ和Es分别为疏水性参数、电子效应参数和立体参数；k1、k2、k3和k4是代表各项因素贡献大小的权重系数，与化合物和测定条件有关。这些系数用最小二乘法，经多元回归分析求出，方程中并不是每一项都必定出现，在方程中出现的参数为影响药物生物活性的主要因素。一般说来,考虑参数较全面的QSAR研究比只考虑疏水参数的QSAR研究结果要更为可靠，但并非考虑的参数越多越好，因为有时某些参数间具有相关关系，如果把它们同时考虑在同一个方程中，则反而会使问题复杂化。所以参数的选择应尽可能全面而不重复。

Hansch分析只适用于作用机理相同的同源物，即基本结构相同，而取代基不同的一系列化合物。在设计同源物时，要用聚类分析方法对取代基进行选择，其理化参数应有从负到正的一定变化幅度，生物活性数据也要有较大的差距(至少在1个对数单位以上)。化合物的数目一般至少为理化参数数目的5倍，才能保证统计结果的准确性。

Hansch分析按多元线性回归分析(multiplelinearregression,MLR)处理，用最小二乘法求得各因变量(即各参数)的系数,得出回归方程式。对方程中的各项参数应通过统计方法检验其显著性，应用这种方法进行定量构效关系的研究要求方程中各参数之间没有或有较小的共线性，使各参数在方程中代表独立的变量。

在Hansch分析法的基础上，Topliss于年提出一种不需要数学统计和计算机处理的非定量的逐步选择修饰结构的方法，称为Topliss树形决策法(Toplissdecisiontreeapproach)。此法从影响化合物生物活性的理化参数考虑，优选有限的几个不同电性、疏水性和立体性的取代基团，将这些取代基分别取代于母体化合物的不同位置，然后根据各化合物的生物活性大小作为下步设计的依据,由此一步一步上升分支,故得“树形”之称。该法是一种简化的方法，不必先合成大量化合物，但当参数较多时就受到限制而必须依赖于计算机进行回归处理。

随着计算机技术的发展,统计学处理的冗长且繁杂的计算可以由计算机完成，药物化学家只需把精力放在统计结果的解释上。还有不少智能化的QSAR电子表格开发出来，输入结构式及其活性值，软件会自动确定母体结构和取代基，进行QSAR分析，并作出统计分析。

●书籍分享

有机氧化反应原理与应用

●书籍分享

有机卤化反应原理及应用

●推荐合成书籍

●推荐合成书籍

●书籍分享

有机还原反应原理与应用

●化学工艺中可能产生危险性产物（副产物）的反应

●干货分享

化学相关专业英语书籍

●ChemDraw使用让你从化学菜鸟变成老鸟

●干货分享

有机合成:策略与控制

●干货分享

有机合成工艺研发-副反应抑制法

●基础有机化学(邢其毅)第3、4版教材+习题解析

●有机合成中的副反应2：芳香族分子取代反应

●有机合成中的副反应1：成功合成设计指南

●核磁数据处理软件—MestReNova下载及教程

●ChemDrawV20最新版详细安装图文教程

●干货分享

核磁共振二维谱

●书籍分享

全合成中的经典:更多的目标、战略和方法

●书籍分享

实用药物化学

●书籍分享

基于模仿创新的小分子药物发明

●书籍分享

制药工艺开发-目前的化学与工程挑战

●书籍分享

手性合成:不对称反应及其应用(第5版)

●书籍分享

新药研发案例研究--明星药物如何从实验室走向市场

●书籍分享

英汉·汉英化学化工词汇

●书籍分享

有机化学结构与功能（第四版）

●书籍分享

过渡金属有机化学(原著第6版）