今年六月，FDA批准了一个新的减肥药，NovoNordisk公司的Wegovy，成分为semalgutide，药本身不新，已经做为糖尿病药使用一段时间了，现在是换了个商标而已，当然剂量也不同。

▲FDA六月批的，欧洲药监局审议中

▲过批后，一时GameChanger的呼声甚嚣尘上

这个药的临床试验效果极佳，被誉为减肥药的游戏规则改变者。本号以前也讲过，这里稍微展开讲一下。

NovoNordisk为Semaglutide设计了详尽的临床试验。

▲试验就是围绕减肥设计，第一目标就是体重的降低

其中，STEP1-4的结果已经在柳叶刀，新英格兰医学杂志，JAMA等顶级期刊发布，5仍然在进行。

▲STEP1和2的区别是1没有糖尿病，2有糖尿病；有糖尿病则减肥效果欠佳

▲STEP3是看最大效果能有多少，Semaglutide的使用没变，但使用强化的生活方式干预

▲STEP4则是看用了Semaglutde一段时间后停药会反弹吗？

▲结果STEP3中最大效果是16%，STEP4表明需要持续用药，停药就会反弹

为什么说Semaglutide是规则改变者是减肥神药呢？

首先，Semaglutide有理性设计的成分。其它的减肥药基本都是瞎碰的，本来根本不是做为减肥药的，只是偶然发现有减肥的副作用。而Semaglutide虽然也是糖尿病药但可以说从一开始就也准备当做减肥药开发的，为什么这么说呢？因为Semglutide是GLP-1激动剂，另一种同样既是糖尿病药也是减肥药的Liraglutide也是由NovoNordisk公司开发的，在开发Liraglutide的过程中对GLP-1在糖尿病和肥胖的作用有了比较深入的了解，GLP-1是胃肠道分泌的一种多肽激素，但人体的GLP-1半衰期只有2分钟，GLP-1激动剂是人工改变序列使之作用时间延长，多是注射使用，Semaglutide是一周一次。

▲作为降糖药的Semaglutide也有口服剂型，是第一种口服的GLP-1激动剂，但减肥目前还是皮下注射

目前认为GLP-1激动剂至少有以下作用。

▲基本都是对人体有利的作用

其次，Semaglutide15%的减肥作用填补了一个空白。目前的减肥手段中，生活方式干预在5%左右，加减肥药在5-10%，手术则是30-50%，在减轻10%以上到30%是一个巨大的真空，不想手术或不能手术就只能接受5-10%的结果。5-10%的减轻是有效的，但远远不能令人满意。Semaglutide的出现部分填补了这个空白，使在以前只有手术才能达到的效果通过药物也成为可能。

▲平均减轻15%，也就是50%的人减轻超过15%，其中30%的人超20%，10%的人超30%的减重

在一系列试验中，2.4mgsemaglutide每周一剂显示出平均15%的体重下降，这大约是目前其它减肥药的两倍左右，所以说semaglutide让人们看到了填补10-30%这个空白的可能。

第三，更重要的是其它类的减肥药似乎总让人不安，担心副作用，因为这些药的最初目的不是减肥，不少是兴奋剂抗抑郁抗癫痫的精神药物。而semaglutide，也有副作用，比如心血管保护作用，降血糖，血压等，上面GLP-1作用的图也显示了多种好的作用。呵呵，和其它减肥药相比有点凡尔赛了。

▲STEP1-3中体重血压血糖血脂全面改善

当然真正的副作用也有，最多的是胃肠道反应，恶心呕吐之类的，多数很快消失。GLP-1激动剂这类药物还有个黑盒警告，鼠类实验中有甲状腺癌，所以有甲状腺病史和家族史的禁用。

▲MTC在人类是一种罕见癌症，不是千人级别的3期临床所能识别的，所以警告中如此措辞

同时，可能效果更好的同类药物也在开发中，胃肠道分泌的多肽激素不止GLP，还有GIP，amylin等，初步结果显示，两种甚至三种合用可能效果更好，礼来开发的GLP/GIP二合一的twincretintirzepatide的初步结果超过semaglutide(只是作为降糖药的1mg，不是减肥药的2.4mg)，NovoNordisk自己也在开发semaglutide和cagrilintide，一种amylin激动剂的合用，初步结果显示也有超越semaglutide的潜力。可以想象，减肥效果在20%的药物即将出现地平线上。

▲注意，这里的安慰剂指的是semaglutide，成为牛夫人不要太快，这里减肥效果似乎不太好是因为只有20周，所以68周的话就相当可观了

NovoNordisk在Semaglutide上不断下注，要将之培养成现金牛的目的很明显。

▲口服降糖药的Semaglutide

▲注射降糖药的Semaglutide

▲减肥药的Semaglutide，目前NovoNoridisk是一鸡三吃，以后还有更多吃法

不过，神药再神，我们还是要回到现实。

第一，药是减肥药，适用人群是肥胖，是BMI30以上至少27以上的，不是给小仙女们变瘦用的。

▲至少在美国，不达到这些指标，医生不会开处方的

这个神药的确是很神奇的，大家可能有点困惑，降糖药没糖尿病的人用不会低血糖吗?何况剂量比有糖尿病时还高？答案是不会，和胰岛素不同，GLP-1激动剂在血糖高的时候降血糖，但血糖正常的不会继续下降成低血糖，更奇妙的是，糖尿病的用了降血糖也降体重，但降的体重远不如血糖正常的人。

▲体重和A1C的结果，有没有糖尿病正好相反，糖尿病的减重效果只有没有糖尿病的一半，但降A1C效果高了好几倍。DareIsayit，有病治病，无病健身，妥妥的神药啊

换句话说，这个药血糖高的主要降血糖，体重高的主要降体重。一个延伸结论就是体重正常的用了恐怕没多大减重效果，就像血糖正常的没多大降糖效果一样。当然这个只是个人推论，因为试验对象都是肥胖人群。

第二，神药再神也只有用了才能有作用，而且药不能停。很多人没意识到的是减肥药和降压药降糖药一样要一直用，在STEP4中做了用20周减了10%体重然后停药的试验，减的自然又长回去了。

第三，要是有合理预期，降低15%乃至30%是巨大成功，是轰动减肥药市场的巨大成功，但可能仍然不是你想要的六块腹肌A4腰的“理想”体重。这个是没办法的，这只是减肥药，不是让你用来成为模特的。

▲对于66"的人，从减到是减了20%的体重，很惊艳的效果了，但BMI24的正常体重对不少人来说可能还是太重了

所以，这时候不能因为没达到理想体重而停药，反而要继续使用，停了的后果STEP4都给你展示了。所以，减肥永远在路上，不论是吃药还是生活方式都是这样。

如果非要加上一个期限，可能是一万年

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