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▎药明康德内容团队编辑

顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，上海科技大学和美国密西根大学（UniversityofMichigan）、南加州大学（UniversityofSouthernCalifornia）的科研人员们合作，发表了一篇重要论文，为肥胖症患者带来福音。科学家们首次揭示了人脑中一种蛋白质的精确形状。鉴于这种蛋白质在新陈代谢过程中发挥的关键作用，以这项成果为基础，后续科研人员们将可以开发更有效的药物，来治疗肥胖和其他代谢疾病。这项研究的主角名为黑皮质素受体4（简称MC4R）。黑皮质素系统对于人在健康和疾病（包括肥胖症、癌症的消瘦）状态下的体重调节都有深远影响。其受体MC4R主要分布在人的下丘脑，这个脑区对食物摄取、能量消耗、体重维持的控制十分关键。过去的研究结果显示，编码MC4R的基因发生突变，是造成肥胖的最常见遗传缺陷，尤其与儿童肥胖症有关，大约每人中就有1人受影响。MC4R通路功能异常，还会造成患者暴饮暴食。“很多人认为肥胖是生活方式造成的，但并非所有情况都是这样。有些人是因为这个基因发生了突变。有这种基因突变的人，往往无法控制自己的进食。正是这种受体导致了大脑中的问题。”这项研究的主要负责人、任职于上科大iHuman研究所的RaymondStevens教授说。图片来源：Pixabay尽管MC4R早就被看作治疗肥胖症的重要药物靶点，但针对这种受体蛋白设计药物充满了挑战。目前靶向MC4R设计的药物屈指可数，在研的一种药物setmelanotide，只针对一些相对罕见的肥胖症类型，还不能适用于治疗更广泛的肥胖症类型，例如饮食造成的肥胖。确定MC4R的精确结构，了解这种受体如何与其他分子结合，以及相互作用的特点，将帮助科学家们开发和测试新的减肥药。这正是此次研究的意义所在。研究人员解析了MC4R与一种拮抗剂SHU结合的复合物晶体结构，并且发现，钙离子在MC4R与配体的结合中起着意想不到的重要作用。具体来说，钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体和候选药物发生相互作用，有助于稳定受体-候选药物复合物，并且让内源性激动剂的亲和力与效力得到极大的提高。▲MC4R与SHU结合的复合物结构（图片来源：参考资料[1]）研究作者指出，这是首次观察到功能性钙离子与G蛋白偶联受体的结合模式。Stevens教授把受体和配体的关系比作锁和钥匙，而钙离子就像额外的一把小钥匙，“在这里，我们发现打开受体需要一把大钥匙和一把小钥匙”。“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU-钙离子复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”该研究第一作者于静说。研究作者介绍，后续将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其他蛋白之间的相互作用等展开进一步研究。▲有望带来基于结构设计的新型减肥药（图片来源：参考资料[3]；Credit：YekaterinaKadyshevskaya）这项基础研究的突破无疑引起了许多药物研发者的