北京中科是公立医院吗 http://baidianfeng.39.net/a_zczz/150607/4635657.html

医生开的这个止疼药曲马多，我吃了怎么出现便秘了呢？

外用氢醌霜后为什么会出现红疹啊？

吃了扑尔敏后为什么特别困啊？

吃完阿卡波糖总是排气放屁，有什么办法可以缓解吗？

听说吃二甲双胍会伤肾，是真的吗？

这些问题可能是药师们在工作中最常见的不良反应相关咨询了。这些反应或轻或重；发生的时间或快或慢；还有的医护人员遇到不良反应就怀疑是不是药品的质量问题！药师在用药咨询中需要学会识别、分析、评价不良反应的方法，并能提出适当的应对解决方案。

相信听完了上周一张青霞老师的《明辨是非：药物不良反应的识别及防治措施》课程之后，大家应该对识别分析药物不良反应有了充分的认识，那么检验学习成果的时候到了！

上周张青霞老师留下的案例讨论大家都还记得吗？

讨论问题：

静脉胺碘酮肝损害的出现时间？

停药后肝功能的恢复时间？

胺碘酮注射液肝损害的预防？

关于这个不良反应的分析，三个群里的小伙伴们不约而同的都感受到了一定的压力，患者用药这么多，对于出现的不良反应该从哪里入手进行分析呢？让我们先一起来看三个群的小伙伴们是如何分析的！

来自的案例分析：

1群学员甜甜：

1、首先确定是否为不良反应？是，胺碘酮治疗房颤的循证依据充足，且病例中0.6g泵入的用法用量是合理的。因此胺碘酮在正常用法用量下出现了与用药目的无关的有害反应，属于药品不良反应。

2、药品不良反应关联性判断

5步法：

1）时间相关性：相关。连续用药三天后的第5天肝功能指标显示发生肝损伤。胺碘酮半衰期长。

2）是否符合该药的已知ADR：符合。黑框警告：曾被报道可能引起致命性的明显肝脏疾病及肝酶水平异常变化。

3）发生事件后撤药的结果：再过5天后肝功能指标出现恢复。

4）不良事件消失后再激发的结果：未激发。

5）是否存在其他影响因素：存在。使用药物种类多，其中也存在已知ADR的导致肝损伤的药物。如阿托伐他汀钙等。

根据5步法判断：可能。

根据Naranjo评分法：3分，可能。

一、静脉胺碘酮肝损害的出现时间？

静脉胺碘酮肝损害的病例特点：起病急，有潜伏性，急性肝损害可在用药后6h内即发生。所以虽5天后才有肝功能指标异常检查结果，但不能排除在24小时内就已发生肝损伤。

二、停药后肝功能的恢复时间？

肝功能指标显著异常5天后出现肝功能指标恢复的趋势，但患者出院前总胆红素仍未正常。

胺碘酮注射液药动学特点：胺碘酮半衰期长且有明显个体差异（20-天），经肾脏排泄极少，停药后药物清除需持续数月。因此，胺碘酮清除需较长时间，患者出院前指标仍有异常，建议三个月内定期复查至肝功能指标正常。

三、胺碘酮注射液肝损害的预防

1、对剂量浓度和输注速率做好严格监测。有文献报道使用超出推荐负荷剂量浓度和输注速率进行静脉给药时，有因为肝细胞坏死导致肝性昏迷、急性肾衰竭，以及死亡的病例。

2、对肝功能指标做好严密监测。如果转氨酶增加超过正常范围的三倍，或者在基线已升高的患者中肝酶出现倍增，则需要降低胺碘酮的剂量或者中止治疗。

3、药物因素：尽量避免联用已知会引起肝功能损伤ADR的药物。

4、做好心功能监测，减少诱发胺碘酮导致肝功能损伤的高危因素。

讲师点评

张青霞老师：

甜甜学员的分析思路清晰，灵活地将不良反应的识别要点运用到这个案例的分析中，活学活用，分析得也非常正确。可以改进的地方是第三部分中关于胺碘酮注射液肝损害的防范，给出的防范建议一定要具体且可操作，比如提到肝功能监测时，不能笼统地说“严密监测”，而是要具体到监测时间点和频次，由于胺碘酮注射液肝损害约2/3发生在用药后24小时内，所以用药后24小时内应该复查肝功能，由于胺碘酮半衰期很长，出院前应该复查肝功能等。

来自的案例分析：

2群学员陈倩：

这次课后案例讨论的是药物性肝损害的识别及预防。我参考张青霞老师传授我们的识别药品不良反应的方法，结合群里小伙伴的集思广益和相关的指南文献说明书将分析过程整理如下。

该患者80岁高龄，存在基础疾病

9.10入院时肝功能正常，入院后合并使用了多种药物。

入院当天因房颤泵入胺碘酮（使用至9.13）。

患者9.18复测肝功能：ALT、AST、ALP、TBIL升高，怀疑为药物引起的不良反应，这个不良反应由胺碘酮注射液引起的可能性较大。

首先，我认为需要对患者使用的药物进行关联性评价分析。

张老师讲课时提到：药品不良反应的识别应从“7个要点”进行分析。通过对患者当前使用的15种与发生肝功能损害有时间相关性的药物进行分析，我认为有4种药物（胺碘酮、阿托伐他汀钙、依诺肝素和莫西沙星）的不良反应关联性评价为可能。

但为何考虑胺碘酮注射液引起患者肝损害的可能性大是我当时疑惑的。后来，张老师提示我们，可以从“时间相关性（包括药物的消除半衰期）、ADR发生率和使用必须性”3个方面来考虑。

接下来，我对3个讨论题进行分析。

讨论题1：静脉胺碘酮肝损害的出现时间？

该患者9.10肝功能正常，9.10～9.13使用胺碘酮，9.18复测肝功能异常。有研究表明，胺碘酮注射液所致肝酶升高通常在用药后1～3d发生，在给药后24h内即可出现肝功能异常。该患者停用胺碘酮5d后才复测肝功能，病程中合并使用多种可致肝损害的药物，考虑患者在使用胺碘酮期间可能已出现肝功能损害。

讨论题2：停药后肝功能的恢复时间？

该患者10.9（停用胺碘酮25d后）ALT恢复正常，在院期间AST、ALP、TBIL仍高于正常水平。患者肝功能恢复较慢，考虑可能由以下3种原因引起：

①患者因素：患者80岁高龄，合并基础疾病；

②疾病因素：根据《药物性肝损伤诊治指南（年版）》，患者为胆汁淤积型肝损伤，胆汁淤积型肝损伤的恢复时间较慢；

③药物因素：胺碘酮经肝脏代谢，半衰期较长（快速消除相3～10d，缓慢消除相约数周），同时患者合并使用氟康唑等可致肝损害的药物。

讨论题3：胺碘酮注射液肝损害的预防？

有研究认为，可以从4个方面来预防胺碘酮注射液引起的肝损害：

①对于高危患者，尤其是年龄＞60岁，基础疾病多尤其是合并心功能，肾功能不全者，应严格把握静脉应用胺碘酮的适应证

②控制好输液速度及浓度

③应注意监测肝功能，24h内即应监测

④一旦发生急性肝损害，立即停用静脉制剂

本例患者80岁，因急性心肌梗死入院，使用胺碘酮时，应注意监测肝功能，但该患者在使用胺碘酮7天后才复测肝功能。

以上是我对该案例进行的分析。总结而言，高危患者使用胺碘酮注射液时，应注意监测肝功能；在患者出现肝损害，尤其是胆汁淤积型肝损害时，可告知医生和患者肝功能可能恢复较慢，同时注意对患者进行心理安抚。在此，非常感谢张青霞老师的用心教导，谢谢！

讲师点评

张青霞老师：

陈倩学员的分析思路清晰、证据充分，还给大家提供了很多新的知识点，比如药源性肝功能损害肝功能恢复时间，不同类型肝损害恢复时间不一样，胆汁淤积型肝损害恢复时间比肝细胞型恢复时间慢。

其中一点描述不是很准确，就是胺碘酮注射液肝损害防范中的要点④提到的：“一旦发生急性肝损害，立即停用静脉制剂”，这个描述有些不妥当。建议修改为:“使用胺碘酮注射液期间如果出现急性肝损害，先进行因果关联性判断，如果考虑为胺碘酮注射液导致，根据肝功能损害程度和疾病治疗需要及时个体化调整治疗方案。”

来自的案例分析：

3群曾菁：

讨论的案例是一例典型的药品不良反应：患者男，80岁，65kg，因“急性心肌梗死、COPD急性加重”于9月10日入院，入院给予常规治疗，用药前查肝功能是正常的，行心电图检查提示心房颤动，于当日16：33予以静脉胺碘酮持续静泵至9月13日停药，9月18日复查肝功能时发现指标异常，出现严重肝损害。

在评估药品之前，我们需要确定疾病对患者肝损害造成的影响。患者既往疾病及用药信息不明，仅能确定其主要诊断，其中心房颤动是肝损害的重要诱因之一，我们需要通过检查患者用药前的肝功能进行鉴别，患者入院肝功能正常，提示疾病导致患者肝损害的可能性不大。患者所用药品均为合格药品，用法用量均在正常范围之内，其中国内外指南均推荐，胺碘酮静脉注射的日剂量只须≤2.0或2.2g即可，肝损害是与患者用药目的无关的有害反应。因此，我们可以判定，患者的肝损害为药品不良反应。

确定了肝损害的性质，我们采用五因素分析法对药品不良反应进行定性识别。该患者发现肝损害之前共用药15种，符合已知ADR类型的药品有10种，停药后肝功能逐渐恢复的有4种，其中莫西沙星10月16日的再激发效应存疑，因其肝功能并未完全恢复，且之前亦曾出现过类似波动，而肝损害的发生可受到多种药品、疾病的影响。因此，我们可以得出以下判断，胺碘酮、阿托伐他汀、莫西沙星和泮托拉唑的肝损害关联性均为可能。

为了进一步明确药品不良反应的关联性，我们采用诺氏和RUCAM评分进行定量分析。以上药品说明书均提示相关ADR，且存在时间相关性，停药后肝功能指标有所改善，因此，诺氏评分为3分，提示4种药品关联性均为可能。

而使用药物性肝损害评估量表RUCAM评分进行分析，通过计算，该病例的R值为0.7分，小于2分，提示胆汁淤积型肝损害，因此我们根据用药至发病时间、病程等相关因素进行评分，得分为3-4分，再次确认关联性为可能。

那么如何判断到底是哪个药造成的肝损害呢？通过查阅文献，我们发现，不同药物的肝损害表现有很大不同，通过逐一排查，我们把目光重新聚焦在胺碘酮，静脉注射胺碘酮可在第一个24h内出现急性肝损害，多发生在用药后1-3d，且恢复缓慢，可遗留后遗症，与本案例类似。

胺碘酮在正常人中的清除半衰期为14-28天，在肝功能损害患者中可能更长，人群的敏感度因人而异，需要长期监测确定肝功能恢复时间。就本案例而言，患者肝功能指标自9月23日开始即处于恢复期，至10月16日仅ALT恢复正常，其他指标异常提示仍存在胆汁淤积，预后不良。

既然静脉胺碘酮所致肝损害危害如此之大，我们又该如何进行预防呢？首先，我们需要评估该患者静脉应用胺碘酮导致肝损害的风险因素。该患者是老年男性，肝肾功能不全，患有心房颤动，可能导致心源性肝病，并合用多种可引起肝损害的药物，由于信息不全可能存在其他因素，这些都是我们需要