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作者：子非鱼

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近期，NatureMedcine同时刊登了来自诺和诺德（NVO）、礼来（LLY）、强生（JNJ）三家制药巨头研究人员的三篇独立文章，明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体，在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。

对于那些最不想减肥的人来说，减肥似乎是最容易的。每年都有成千上万的人因患有肿瘤性厌食症而失去食欲，而这症状大多伴随着晚期癌症。

现在三大制药公司的研究人员发表的独立发表的论文显示，晚期癌症患者之所以异常消瘦，生长分化因子-15（GDF15）是罪魁祸首，这个分子可在无任何明显副作用的情况下帮助小鼠、大鼠和猴减肥。

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目前美国FDA只批准有五个可以用于长期体重管理的减肥药物，能帮助病人平均减掉5%到8%的体重。

WeillCornellMedicine的肥胖医学研究者KatherineSaunders认为这五种药物的减肥效果非常有限，而且许多减肥药物都达不到与GDF15等同的特异性。

GDF15作为减肥剂的潜力最初医院的免疫学家和医生SamuelBreit发现的。他发现在晚期前列腺癌患者和小鼠的肿瘤性厌食症中，GDF15蛋白质水平比正常人高出10到倍。

Breit还表明，GDF15可能是通过大脑来发挥功效。但直到现在，该蛋白的靶标依然成迷。

为了找到GDF15的相应靶标，诺和诺德（NovoNordisk）的糖尿病和肥胖的研究者SebastianBeckJ?rgensen及其同事筛选了超过种蛋白，其存在于人细胞膜表面，可从细胞外部接收信号并向胞内传送信息。

在所有这些可能的候选分子中，最终确定了GDF15可与GDNF家族受体α样的蛋白受体（GFRAL）相结合，目前GFRAL蛋白功能尚未研究透彻，该文章发表在NatureMedicine上。

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接下来，研究者通过整个小鼠大脑来寻找GFRAL基因表达的细胞。令人惊讶的是，它只存在大脑的两个区域：被称为“呕吐诱发中心”大脑区域和孤束核，其中容纳了涉及许多行为的神经元，如调节食欲的神经元。

通常，有关大脑受体药物研发的一个常见挑战就是大多数受体被血脑屏障隔离，但由于这两个包含GFRAL受体的脑区域均位于屏障外的脑部，因而J?rgensen及其同事认为这两个区域是非常好的药物靶标。

为了证明GFRAL是GDF15助力减肥所必需的关键因素，该团队创造了一系列不能产生该受体的小鼠，然后将其与正常小鼠进行比较。当喂食高脂肪饮食16周后，所有的小鼠体重都增加了一倍，约20至40克。

连续4周每天注射GDF15的正常小鼠的食物摄取量确实逐渐减少，且其体重减少了约5至10克（占体重的相当大比例）。而缺乏GFRAL受体的小鼠在给予GDF15后没有减少任何重量。

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另一项大鼠实验中，GDF15的每日注射量较高，可导致其食物摄入量下降75%，每天只食用20至5克食物，同样饮食被限制的大鼠失去了相似的体重。这也说明了GDF15主要是通过抑制食欲而非通过促进新陈代谢和燃烧卡路里来调节体重的。

礼来（LLY）、强生（JNJ）也在NatureMedicine分别发表文章，表示独立鉴定出GDF15的受体为GFRAL，并具有抑制饮食的作用。

此外，强生的研究者还研发了一种GDF15的长效药，在给食蟹猴注射该药物后，在血液中的活性可保持4周左右，并能帮助它们将体重减轻4%。

礼来公司的研究团队的负责人XinleWu,表示“我们非常高兴看到这三篇论文的主要发现结果是一致的。”然而，强生的发言人却拒绝了采访要求。

GDF15的一个潜在副作用在于它作用于大脑呕吐诱导中心，可能引起呕吐症状。但是在给食蟹猴注射GDF15时，强生的研究人员并没有发现有类似呕吐或不安迹象的发生。

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但是，华盛顿大学研究食欲调节的神经科学家RichardPalmiter认为，由于人们不了解动物的真正感受，这种药物还是有可能让人感到恶心，而非饱腹感。

而J?rgensen认为，他的研究团队没有注意到GDF15的任何副作用，并指出当药物结合多个靶点时或作用于整个身体受体时，才可能会产生严重的副作用。

但就目前而言，GDF15对GFRAL是具有特异性的，而GFRAL本身则高度局限于两个小脑区域。

他还补充道，诺和诺德（NovoNordisk）正在对GDF15进行改造调整，使其能发挥更强大和更持久的效果。而这种蛋白质的改良形式在任何时候都可能在人体临床试验中进行测试：这三家公司在一定时间里都会在此方向上进行改良条件的摸索。

另外，J?rgensen预计基于GDF15的药物与现有或未来的肥胖治疗相结合将是最有效的减肥方法。

对此，波医院的肥胖医学医师W.ScottButsch也表示同意，并指出肥胖是一种复杂的疾病，没有一刀切的治疗方法，联合治疗才是未来治疗肥胖最好的方法。比如，将抑制食欲的GDF15与促进新陈代谢的另一种药物协同食用，可能会更快更好帮助患者减轻体重。

参考文献：1.







































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