北京到哪里治疗白癜风 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html

引用本文：吕强，阎嘉阳，张旺喆麒，叶小飞，郭晓晶.抗新型冠状病毒肺炎药物磷酸氯喹的安全性分析[J].中国药物警戒.,18(2):-.

抗新型冠状病毒肺炎药物磷酸氯喹的安全性分析

SafetyofanAnti-novelCoronavirusPneumoniaDrug：ChloroquinePhosphate

——新型冠状病毒肺炎治疗药品安全性研究专栏

正文

新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）是一种新型冠状病毒（severeacuteresp-iratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）感染引起的，能够快速人传人的新型传染性疾病。年，COVID-19在全球暴发，对公共卫生造成了巨大威胁。截止年8月27日24时，全球累计确诊病例达例，死亡病例达例，世界卫生组织（WHO）积极协调各国各地区卫生组织研究防控疫情的方法，中国为此贡献了巨大力量。年2月18日，国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，磷酸氯喹作为抗病毒药物首次出现在新型冠状病毒肺炎诊疗指南中。

磷酸氯喹是对奎宁的结构优化改造后化学合成的经典抗疟药物。磷酸氯喹具有广谱的抗病毒及免疫调节作用，能通过多种机制发挥抗病毒效应，其更多用于风湿免疫性疾病的治疗，但对多种冠状病毒具有明显疗效。早在年，Vincent等对严重急性呼吸综合征冠状病毒（severeacuterespira-torysyndromecoronavirus,SARS-CoV）感染前后的VeroE6细胞株研究发现，氯喹能有效抑制SARS-CoV的增殖与扩散；而Zumla等、Wilde等研究表明氯喹对中东呼吸综合征冠状病毒（MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus,MERS-CoV）也有一定的抑制作用。然而一些研究者质疑其对于SARS-oV-2的有效性安全性，Rosenberg等、Tang等研究表明，氯喹并不能有效降低新冠肺炎患者的插管率、死亡率。美国食品药品监督管理局（FDA）、WHO也先后发表声明指出氯喹用于新冠肺炎患者未见明显益处，且有较大毒性作用。本研究基于FDA不良事件报告系统（FDAadverseeventreportingsystem,FAERS）和加拿大不良反应自发报告数据库（CanadaVigilance），挖掘磷酸氯喹不良事件警戒信号，为治疗COVID-19过程中磷酸氯喹的合理使用提供参考。

01

数据与方法

1.1数据来源

1.1.1FAERS?FAERS是FDA建立的，由消费者、医疗保健人员和药品制造商上报不良反应事件的数据库，不良事件名称利用MedDRA术语对首选语（preferredterms，PT）进行编码。本研究数据涵盖FAERS公开发布的Q1~Q4共计20个季度收集的报告。

1.1.2CanadaVigilance?CanadaVigilance是加拿大卫生部提出的监测健康药品的自发监视系统，是卫生专业人员、消费者或制造商自发提交不良反应报告的数据库，该数据库遵守MedDRA术语的编码。本研究数据涵盖CanadaVigilance不良反应在线数据库~年的所有数据。

1.2数据处理

1.2.1数据清洗?研究者去除数据中的重复报告。由于FAERS未对药物使用统一的编码系统，所以需要通过品牌名称和通用名称来识别磷酸氯喹（chlor-oquinephosphate）相关的记录，然后提取以磷酸氯喹为可疑药物的相关记录。

1.2.2统计分析?药物警戒研究中常采用比例失衡测量法检测不良反应信号，本研究基于2×2列联表（表1），采用报告比值比法（ROR）和信息成分法（IC）来计算其不均衡性。在ROR法中，ROR95%置信区间下限（ROR）1，则提示生成信号；在IC法中，若IC的95%置信区间下限（IC）0，提示生成信号。数据统计分析采用SAS9.4软件。

02

结果

2.1不良事件报告基本情况

2.1.1FAERS不良事件报告基本情况?经过数据清洗，共获取Q1~Q4药品不良事件报告例，以磷酸氯喹为首要可疑药品（PS）的报告例。其中女性66例（52.4%），男性50例（39.7%），未知性别10例（7.9%）；年龄0至76岁，平均（36.0±1.5）岁（表2）。报告涉及不良事件项，其中报告数排名前3的系统器官分类（SOC）是各类损伤、中毒和手术并发症（85例，16.2%）、心脏器官疾病（77例，14.6%）、各类神经系统疾病（64例，12.2%）（图1）。

2.1.2CanadaVigilance不良事件报告基本情况?经过数据清洗，共获取年~年12月31日药品不良事件报告例，以磷酸氯喹为可疑药品（suspect）的报告54例，其中女性37例（68.5%），男性16例（29.6%），未知性别1例（1.9%）；年龄2~89岁，平均（49.7±2.5）岁，死亡5例（9.26%）（表2）。报告涉及不良事件项，其中报告排名前3的SOC是皮肤及皮下组织类疾病（23例，18.7%）、精神病类（16例，13.0%）、眼器官疾病（15例，12.2%）（图1）。

2.2不良事件信号检测情况

2.2.1FAERS不良反应信号检测结果?对FAERS检索到的药品不良反应报告进行信号分析，共挖掘到磷酸氯喹相关不良反应信号58个，其中信号最强的是限制性心肌病（n=9，ROR=18.92，ROR=9.48，IC=3.79，IC=3.18），报告频数最多的是各种制剂毒性（n=30，ROR=14.39，ROR=9.95，IC=4.24，IC=3.10），映射到对应SOC，信号数排名前3的是心脏器官疾病、各类神经系统疾病、各类损伤中毒及手术并发症（表3）。

2.2.2CanadaVigilance不良反应信号检测结果?对CanadaVigilance检索到的药品不良反应报告进行信号分析，共挖掘到磷酸氯喹相关不良反应信号9个，其中光敏性反应（n=9，ROR=17.00，ROR=8.62，IC=4.08，IC=2.94）报告频数最多，信号强度最大，映射到对应SOC，信号数并列最多的是皮肤及皮下组织类疾病、眼器官疾病（表3）。

03

讨论

磷酸氯喹作为传统的抗疟药物，目前也被广泛用于自身免疫性疾病，此次老药新用，其是否能用于COVID-19的治疗备受争议。研究表明，SARS-CoV-2感染与多种细胞因子的高水平炎症状态及淋巴细胞水平下降有关，即细胞因子释放综合征可能阻碍了机体针对SARS-CoV-2感染的适应性免疫反应。由此可以推测，磷酸氯喹用于抗SARS-CoV-2治疗机制可能有2个方面：①磷酸氯喹对冠状病毒的直接抑制作用，可以干扰病毒复制生成各个阶段；②磷酸氯喹抑制了SARS-CoV-2导致的细胞因子风暴，一方面增强了机体对SARS-CoV-2的特异免疫能力，另一方面减轻了炎症暴发可能导致的急性呼吸窘迫综合征的发生。此外，一些研究表明，临床使用磷酸氯喹可能使新冠肺炎感染患者受益；钟南山院士与中山大学合作团队联合发表研究声明，氯喹可以加速新冠肺炎患者排毒，且无明显毒副作用。然而，越来越多的研究者开始质疑其有效性。Geleris等研究表明，羟氯喹与新冠肺炎患者的插管和死亡风险无明显相关关系；Boulware等在美国和加拿大部分地区进行的随机双盲临床试验表明，羟氯喹无法有效预防新冠肺炎，且有明显副作用。因此，磷酸氯喹用于COVID-19治疗，其有效性安全性需要更加深入的研究。

本次挖掘到磷酸氯喹相关不良反应病例，FAERS和CanadaVigilance情况相似，均以女性为主，年龄大多在18~65岁之间，这可能与氯喹主要应用于风湿免疫性疾病有关。不良反应转归FAERS在~年间报告死亡病例38例（23.31%），未报告非严重不良反应案例，这可能是与磷酸氯喹老药新用、报告者未自发上报低危不良反应有关。CanadaVig-ilance在~年报告磷酸氯喹不良反应中严重不良反应占比达46.30%，死亡率占比9.26%，这警示磷酸氯喹安全性不容忽视。

综合FAERS和CanadaVigilance挖掘到的磷酸氯喹不良反应信号，本研究意外发现磷酸氯喹的心脏毒性、神经系统毒性比平时我们更加