低分子肝素（Lowmolecularweightheparin,LMWH）是临床上常用的抗凝药物之一，自20世纪80年代问世以来已积累了丰富的抗凝使用经验。随着原研LMWH专利陆续到期，世界范围内不断有LMWH生物类似药研发问世，一定程度减轻患者的药物支出负担。作为生物制剂，LMWH本身结构相较于传统化学药物更为复杂，其生物类似药仅能实现与原研药品的高度相似而非完全相同，临床应用管理经验仍需不断完善。故本文对LMWH及其生物类似药复杂性、安全性问题、监管规范、药品互换性、适应症外推等内容进行综述，以期提高临床抗凝管理工作，推动我国LMWH生物类似药的合理应用。
文章将从生物制剂与生物类似药、LMWH及其生物类似药、LMWH类药物安全性问题、LMWH监管规范、生物类似药互换使用、生物类似药适应症外推六个部分展开叙述，本文将阐述后三个部分，为「下部」。
LMWH监管规范
LMWH类药物复杂性高，且潜在不良免疫原性临床后果严重。为确保LMWH安全、合理用药，建立必要的LMWH的监管规范意义重大。
?LMWH生物类似药获批监管
对于LMWH生物类似药的获批上市，美国[1]和欧洲药品管理局（EMA）[2]均针对LMWH生物类似药的研发与管理出台相关规范，并且在技术层面的获批标准大致相同，要求LMWH生物类似药应与原研药LMWH在结构分析、免疫原性检测、健康受试者的药学特征等方面达到一致性，相关技术要求如表2、表3所示。我国借鉴国外监管经验，近年来相继颁布《关于低分子量肝素类药品的审评思考》、《关于仿制的低分子量肝素类产品新增技术要求的意见》[3]，其对LMWH生物类似药一致性评价的技术要求与FDA既定标准[1]基本一致。
?生物制剂与小分子化药的区别
相比于化学药品，生物制剂结构更大、更复杂。二者在合成方式、分子结构、生产工艺依赖程度、结构表征难易程度、稳定性及免疫原性方面均存在一定程度差异[3][4][8][9][10]，如表1所示。
表2.FDA对LMWH生物类似药一致性的技术要求
表3.EMA对LMWH生物类似药一致性的技术要求
?LMWH生物类似药免疫原性监管
针对LMWH及其生物类似药的免疫原性管理，FDA于年出台指南[1]对LMWH免疫原性评价作出要求，如表4所示。EMA结合药物警戒的考量，规定在LMWH生物类似药批准程序中，申报人应提交一份符合现行欧盟法规和药物警戒指南的风险管理计划，计划中应尤其注意监测LMWH相关的罕见严重不良事件（如HIT）[2]。我国于年发布的《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究基本技术要求（征求意见稿）》[5]，和年发布的《药物免疫原性研究技术指导原则》[4]、对生物制剂免疫原性研究内容、抗药抗体检测、LMWH免疫原性评估要求（杂质对比研究，LMWH-PF4复合物的研究，评估免疫原性的其他体外模型/方法）进行规定。
表4.FDA关于杂质和免疫原性风险的建议[1]
?LMWH生物类似药命名规范
作为特殊的生物制剂，LMWH类药物的命名与技术审评、批准后的流通应用、药物警戒等环节息息相关，为提高临床用药准确性，以及安全性问题的药品追溯，各国对生物类似药的命名制定了特殊规则。
为实现可区分性，不同国家制定了各自的命名规则。FDA[6][7]规定对于生物类似药命名应由国际非专利名称（InternationalNonproprietaryNames,INN）并后缀4个无任何意义的小写字母（至少有3个字母不同）组成，后缀与INN之间应使用连字符连接。而对已经批准没有后缀的创新生物制品将不再要求做添加后缀的名称变更；EMA[7]对生物类似药采用了与参照药相同的INN，但规定成员国在处方、发药、销售和不良事件报告时使用商品名和批号加以区分。同时在药物警戒法规中要求在生物类似药产品说明书和包装标签中加黑色倒三角标志，予以医生和患者用药提醒；我国《生物制品通用名命名指南》规定[7][8]，对治疗性生物制品的通用名称原则上应采用INN，不再沿用传统的结构/功能描述性通用名称。对于已批准上市、采用传统通用名称的治疗性生物制品，如回顾性采用INN，应证明符合INN特定品种下对其结构和作用机理的相关描述。
生物类似药互换使用
?生物类似药互换的优势与风险
实现生物类似药的互换使用，常有转换和替代2种形式。转换是指处方医生决定一种药物换为另一种具有相同治疗目的的药物；而替换指的是在药房在不咨询处方者情况下用一种药代替另一种药品的做法。生物类似药互换可以降低临床的治疗成本，提高患者使用意愿和可及性，加快生物类似药的发展[9]。
但生物类似药互换也面临着诸多风险，例如缺乏相关临床证据支持[8]、免疫原性问题[10]、药品追溯问题[11]、Nocebo效应[10]等。IHadjiyianni等人[12]进行的一项研究亚组人群分析显示，既往使用原研甘精胰岛素的2型糖尿病患者转换为生物类似药治疗后，胰岛素抗体阳性比例显著增加。既往病例报道[13]显示，一例肺栓塞患者使用依诺肝素原研药治疗4年中未出现并发症，换成依诺肝素仿制药后却相继发生两次危及生命的深部组织血肿。WonPark等人开展的PLANETAS长期扩展研究[14]显示，相较于原研英夫利昔维持治疗组，从原研英夫利昔单抗转换至生物类似药组的患者，治疗引起的不良事件发生率大幅增加。另一方面，一些开放标签观察性研究显示，从原研生物制剂转换成生物类似药后，患者出于对仿制用药的负面认知，会主观感受到疗效降低或不良反应增多，从而依从性不佳，导致停药率上升[15]，影响治疗效果。
?欧美对生物类似药互换使用的规定
在欧盟地区关于互换性的决定是由欧盟各国决定，EMA并未就次提供任何具体的官方指导建议[10]。不同成员国之间对此持不同立场。包括芬兰等在内的18个成员国和几大地区医师协会支持在规定条件下进行生物类似药转换使用，少数国家不支持生物类似药的转换，而中东欧国家普遍未发表相关立场声明[16][17]。此外，绝大多数欧洲国家对生物类似药替换持反对态度，但随着真实临床数据不断验证，或经济政策限制，部分国家开始采用限制性政策替换使用生物类似药。
美国FDA对可互换性态度更为保守。联邦法律将生物类似药批准分为「生物类似药」和「可互换性生物类似药」两类，后者需提供可互换性研究数据和上市后安全性监测以证明生物相似药具有可互换性[10]。美国45个州已制定法律，授权药剂师可用互换性生物类似药替换参考药品，但如果处方医生禁止转换用药，则药剂师不能提供生物类似药。目前FDA尚未批准具有可互换性的生物类似药。部分州尚未就此拟定任何法案[10]，美国各州生物类似药互换使用法规处于不同的发展阶段。
?中国对生物类似药互换使用的规定
我国在生物类似药领域起步较晚，对生物类似药的监管也仍在不断完善中。目前，我国物类似药互换使用（包括替代和转换）方面，无论是药品审评部门或卫生管理部门，均尚未出台明确规定。同时，除医院处方医生外，我国零售药店中的药师是否有权将生物类似药与其参考药品进行互换仍然有待考量[9][17]。
生物类似药适应症外推
?生物制剂免疫原性
适应症外推是指将生物类似药适应症从经临床确证的适应症外推到参照药的其他已批准适应症[18][19][20][21]，对拓宽生物类似药的临床应用领域具有推动作用。不同国家对生物类似药适应症外推条件的基本要求大致相同，需综合考虑药物在不同适应症中的作用机制、不同适应症人群的药学特征、免疫原性以及毒性等因素。
在国外，FDA规定适应症外推应证明研究的适应症与参照药有无临床意义差异；每种使用情况下具有相同的作用机制，不同人群中的药代动力学、预期毒性、免疫原性相似，需要
