最近，日本Takeda制药公司通过研究找到了图一中小肽化合物18，该小肽化合物在食欲抑制及体重减轻方面均表现了良好的作用，具有很强的减肥药物开发潜力。下面我们一起来看看该药物的开发过程。

研

发

人体的一些胃肠肽可以调节食欲，比如饥饿素（ghrelin）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1）以及酪酪肽(肽YY,PYY)。其中，酪酪肽是由远端肠道内分泌细胞合成后释放进入食物摄取循环的，在循环中，其可由二肽基肽酶-IV（DPP4）切割产生PYY3-36。

研究人员通过让啮齿动物服用PYY3-36发现，PYY3-36可明显减少小鼠食物摄取量，并让小鼠体重减轻。给人体静脉注射PYY3-36也证明可明显减少卡路里的摄取。

又有研究证明，禁食的肥胖患者血液内PYY水平明显低于禁食的消瘦患者，并且PYY水平受禁食持续时间影响。进餐后，肥胖患者体内PYY水平提高慢于消瘦患者。PYY基因敲除小鼠会表现出肥胖的体征，而给用PYY后可以逆转。这些研究均告诉我们，服用PYY或其类似物是一种有效的肥胖治疗方式。

Bayer公司的研究人员报道了一种由12个氨基酸缩合而成的N端缩短的PYY类似物（N端位苯甲酰基），改类似物被证明具有强效、高选择性神经肽YY2受体（Y2R）激动作用。但该分子属于短肽，其局限性在于：短肽一般非常容易被蛋白酶降解并快速经肾脏排出。现在通常采用PEG修饰来避免这些问题，也取得了一定了成效。但许多制药公司的药物开发人员一直没有放弃过开发无需过多修饰而能发挥较大减肥效果的小分子肽PYY类似物。

图一Takeda制药公司的新型小肽

最近，日本Takeda制药公司通过研究找到了图一中小肽化合物18，该小肽化合物在食欲抑制及体重减轻方面均表现了良好的作用，具有很强的减肥药物开发潜力。下面我们一起来看看该药物的开发过程。

图二小分子肽活性评价

如图二所示，Takeda制药的药物开发人员合成了大量N端氨基端替换的PYY类似物，并通过活性测试发现，化合物18具有与PYY3-36本身相媲美的减肥功效，实验中，只需给药1mg/kg每天，即可表现出高于对照组10%以上的减重效果。更值得一提的是，化合物18并未经过PEG（聚乙二醇）等修饰，N端仅用了简单的乙酰基保护。

图三体重改变实验

此外，如图三、图四所示，研究人员通过体重改变实验、食物摄取量改变实验，再次证明了小肽化合物18具有与PYY3-36本身相媲美的减肥功效：图三中，化合物18与PYY3-36让小鼠体重减轻曲线基本吻合，且于对照组相比，体重明显下降；图四显示，化合物18与PYY3-36对食物摄取的抑制作用相当，且与对照组相比，食物摄取抑制作用明显。

图四食物摄取量改变实验

新的研究中，研究人员从酪酪肽出发，开发出一系列PYY类似物，发现了强效、高选择性化合物18，该化合物具有对Y2R受体很高的亲和性及强效激动作用。并且，研究人员已经在动物水平上证明小肽化合物18对食欲抑制、体重减轻具有很好的作用，肥胖小鼠只需服用该类似物0.3毫克/(公斤·天)，即可达到较大的体重减轻效果，具有巨大的减肥药开发潜力。这也在此证明了PYY类似物作为减肥药物开发的可行性。Takeda制药的研究人员表示，他们将针对化合物18及其他类似物进行更加深入的研究，争取早日开发出真实有效的减肥药物。

上周热门文章精选：

《ICH被刷屏，中国加入ICH尚未得官方认可》

《恒瑞10亿级新药19K终获优先审评，国内长效G-CSF三足鼎立局面出现》

《靶细胞萃取技术或成为中药材活性筛选之“利器”》

《靶向肿瘤干细胞进行肿瘤治疗，或可彻底治愈肿瘤！》

《总局修订复方甘草口服溶液说明书啦！快拿出你家药水对比下~》

来源：CPhI制药在线

声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。

客服

投稿邮箱：Kelly.Xiao