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1、减肥药物研究

年，美国FDA中减肥药物的监督和审批权限从神经药物部门转至代谢和内分泌产品部门；在此之前减肥药在美国只被批准短期使用，通常为不超过3个月。在年前FDA批准的减肥药物中，phetermine()、diethylpropion()、phendimetrazine()及benzphetamine()四种仍在使用中；上述药物在结构上与苯丙胺具有相似性，并被认为通过增强中枢神经系统(CNS)中儿茶酚胺的转换来抑制食欲。在短期试验中，与安慰剂相比，这些肾上腺素能药物的平均减重约为3至3.6公斤。

至年间，美国服用减肥药物患者的数量增加了四倍，在年峰值约为万人，随后由于fenfluramine及dexfenfluramine导致的瓣膜性心脏病的发病率增加而急剧下降。至年间，大约有-万美国人用到减肥药处方，四年间累计使用万人次。这其中女性占比为85%，且绝大多数患者年龄在17-44岁之间，占比62%；约有一半的患者在一个月内停止服用减肥药物，能够持续服用一年及以上的少于5%。大多数的处方为phentermine，占比高达89%。对制药公司的季报及年度财务报告分析可知，在美国最流行的减肥药物处方仍然是phentermine。

Sibutramine是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，年被批准用于肥胖症的长期治疗；但在年因心血管方面的风险而被撤回。Rimonabant是一种大麻素CB-1受体拮抗剂，于年获得欧盟批准上市，但随着包括抑郁、焦虑及自杀行为等精神问题报告的出现，该药物于年撤市，并且始终未在美国获批上市。

2、FDA批准的药物

2.1左旋肉碱L-carnitine

左旋肉碱的研究始于20世纪初期。年，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L－肉碱.左旋肉碱是一种白色晶状体或白色透明细粉。左旋肉碱极易吸潮，稳定性较好的可在pH3～6的溶液中放置1年以上，能耐℃以上的高温及具有较好的溶水性和吸水性。。

早期的研究发现，L－肉碱是一种类维生素营养素，并将其命名为维生素Bt。而事实上，碱的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近；另外，由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此认为肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT。

美国科学院的食品与营养委员会广泛审查了有关左旋肉碱的研究，在年做出结论“左旋肉碱不是一种必须的营养成分”，也就不需要“推荐摄入量”。年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”。

目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB－规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等。左旋肉碱具有折叠增强耐力，提高运动成绩，折叠促进疲劳恢复，折叠延缓衰老过程，折叠有利于心脏和血管的保健，有利于消除脂肪肝，折叠治疗失血性休克等作用。

作用机理：运输脂肪至线粒体并加速脂肪燃烧和分解

不良反应：可引起腹泻。左旋肉碱在人体的肝脏和肾脏中产生，并储存在心、脑、肌肉等处。左旋肉碱需要靠肾脏平衡，并于肾脏高度储存。肝肾功能较弱的人士服用左旋肉碱往往会出现不良反应，甚至出现病变。2.影响睡眠。左旋肉碱燃烧脂肪，提供能量，也同样会使人兴奋，如同咖啡一样有抗疲劳的功效。所以服用左旋肉碱往往可能导致失眠，影响睡眠质量。引发营养不良和肌肉无力

2.2奥利司他Orlistat

奥利司他由罗氏(Roche)研发，首先于年7月29日首次获得欧洲EMA批准，之后于年4月23日获美国FDA批准，由罗氏在欧洲和美国上市销售，商品名为Xenical?。奥利司他是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，通过阻断人体对食物中脂肪的吸收来减少体内脂肪含量，达到减轻体重的目的。该药结合轻度低热量饮食，用于体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的肥胖症患者或者体重指数28kg/m2并伴有相关危险因素的超重患者的体重控制。Xenical?为口服胶囊，每粒含有mg奥利司他。推荐剂量为每次mg，每日3次，与含脂肪主餐同服(用餐期间或餐后1小时内)。该剂量服用12-18个月后，患者相比于安慰剂组减重约为2.6-2.9%。为达到良好的疗效，服用奥利司他时应结合低热量饮食和充分的运动。对于体重指数小于24的消费者，不应采用奥利司他进行体重控制，实现“减肥”的目的。急性腹泻、大便失禁等为常见的副作用，约有8%的受试患者由于胃肠道不良反应而退出临床试验。加拿大的某数据库研究分析表明，在一年后只有不到10%的病人在继续服用该药物。

不良反应：①常见不良反应为：油性斑点，胃肠排气增多，大便紧急感，脂肪（油）性大便，脂肪泻，大便次数增多和大便失禁。随膳食中脂肪成分增加，发生率也相应增高。大部分病人用药一段时间后可改善。②较多出现的胃肠道急性反应有：腹痛/腹部不适、胃肠胀气、水样便、软便、直肠痛/直肠部不适、牙齿不适、牙龈不适。③观察到的其他少见不良事件有：上呼吸道感染、下呼吸道感染、流行性感冒、头痛、月经失调、焦虑、疲劳、泌尿道感染。④偶有对本品过敏的报道。主要的临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和过敏反应。⑤极少出现有大疱疹、肝转氨酶和碱性磷酸酯酶升高以及罕见的严重肝炎等病例报道。

2.3氯卡色林Lorcaserin

盐酸氯卡色林由Arena研发，于年6月27日获美国FDA批准上市，由卫材在美国上市销售，商品名为Belviq?。盐酸氯卡色林是一种5-HT2C受体激动剂，可降低食物摄入，增强饱腹感。该药作为低热量饮食和运动增加的辅助，用于成人的长期体重控制。Belviq?为口服片剂，每片含有10mg盐酸氯卡色林。推荐剂量为每次10mg，每日2次。

项随机安慰剂对照试验评估了lorcaserin的安全性和有效性，共纳入近例有或者无糖尿病的肥胖或超重患者，对这些患者治疗52-周。所有患者均接受饮食和锻炼的生活方式治疗。与安慰剂相比，lorcaserin治疗1年可使患者体重平均下降3%-3.7%。在没有2型糖尿病的受试者中，lorcaserin治疗组有47%的受试者减重至少5%，安慰剂组有23%的受试者减重至少5%。在有2型糖尿病的受试者中，lorcaserin治疗组有38%、安慰剂组有16%减重至少5%。lorcaserin治疗与良好的升胰岛素控制2型糖尿病有关。该药标签推荐，应用12周后仍不能减重5%的患者应停止该药的治疗，因为继续治疗也不可能使患者临床获益。lorcaserin在非糖尿病患者中最常见的不良反应有头痛、头晕，疲劳，恶心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常见不良反应为低血糖，头痛，背痛，咳嗽和疲劳。

作用机理：对大脑中的血清素受体起作用，增加吃少量的食物后饱腹感。

不良反应：最常见的不良反应在非糖尿病患者（大于5％）有头痛，头晕，乏力，恶心，口干，便秘，以及糖尿病患者低血糖，头痛，腰痛，咳嗽，乏力。

2.4Phentermine/topiramate

年7月17日，美国FDA批准了复方减肥药Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂)(曾用名Qnexa)上市。该药获准用于成人体质指数(BMI)≥30的肥胖或BMI≥27的超重者，且这些患者至少有一项与体重相关的疾病，如高血压、2型糖尿病或高脂血症。苯丁胺适用于正在进行体育锻炼和节食的肥胖或超重成人患者的短期减轻体重，托吡酯是用于治疗某种类型癫痫患者的发作以及预防偏头痛。Qsymia的每日推荐剂量包含苯丁胺7.5mg和托吡酯46mg。某些患者还可买到更高剂量的复方药(包含苯丁胺15mg和托吡酯92mg)。

两项随机安慰剂对照试验评估了Qsymia安全性和有效性，试验纳入约3,名伴有或不伴有与体重相关疾病的肥胖或超重者，对这些受试者治疗1年。所有受试者还接受生活方式治疗。结果显示，接受推荐剂量和高剂量的Qsymia治疗1年后，受试者体重分别平均降低6.7%和8.9%，降幅高于安慰剂组。约62%和69%服用该药的患者至少减轻体重的5%，而安慰剂组只有20%的患者达到了这一水平。在接受Qsymia治疗12周后体重仍未至少减轻3%的患者如继续应用原来的剂量，不可能达到并维持减肥效果。因此，使用推荐剂量Qsymia的患者应在治疗12周后评估体重减轻程度，以确定是停止治疗还是接受更高剂量的治疗。如果患者在接受更高剂量治疗12周后，体重没有减轻至少5%，则应停止Qsymia治疗，因为这些患者如继续治疗也不可能达到临床远期减肥效果。

作用机理：影响大脑调节食欲的区域，即下丘脑。它们阻断某些化学物质的再摄取，如5-羟色胺和去甲肾上腺素，增加吃少量的食物后饱腹感。

不良反应：可能引起荨麻疹,有引起肺动脉高压的报道；该药与其他厌食药（如芬氟拉明或右芬氟拉明）同用，有仪器心脏瓣膜缺损的报道。失眠为常见。1例26岁精神分裂症妇女，一次用药mg后，发生急性精神结构破坏伴瞳孔散大、心动过速及不安。1例33岁男性用此药4个月之久(剂量未明)，发生致死性肺高压症。

2.5Naltrexone/bupropion

年9月10日，美国FDA批准Contrave(盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片)作为一款辅助治疗药物结合低热量饮食及体育锻炼用于慢性体重管理。这款药物获批用于体重指数(BMI)为30或更大(肥胖)的成人患者，或BMI为27或更大(超重)，并且至少患有一种体重相关病症如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)的成人患者。Contrave是由两FDA已批准药物纳曲酮与安非他酮组成的复方药物，是一种缓释剂型。纳曲酮被批准用于治疗酒精及阿片依赖。安非他酮被批准用于治疗抑郁症及季节性情绪失调，作为辅助治疗药物用于戒烟治疗。

Contrave的有效性在包含大约名肥胖及超重患者参与的多项临床试验中得到评价，这些患者有或没有一年治疗的体重相关病症。所有患者接受生活方式的改变，包括低热量饮食及有规律的体育活动。一项由不患糖尿病患者参与的临床试验结果显示，用药患者在治疗一年后，与安慰组患者相比平均体重减轻4.1%。在这项试验中，42%的Contrave治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，安慰剂治疗患者这一比例为17%。另一项由2型糖尿病患者参与的临床试验结果显示，治疗一年后，Contrave治疗患者与安慰剂患者相比，体重平均减轻2%。在这项试验中，36%的Contrave治疗患者体重减轻至少5%，相比之下，安慰剂治疗患者的这一比例为18%。使用维持剂量Contrave的患者应该在治疗12周之后进行评价，以确定是否有治疗作用。如果患者体重减轻未达到基线体重的至少5%，Contrave用药应该停止，因继续治疗要达到或维持临床有意义的体重减轻是不可能的。由于Contrave中含有安非他酮，所以该复方药物有一项黑框警告，提醒卫生保健专业人员及患者，这款药物可增加与抗抑郁药物相关的自杀想法及行为。这项警告还指出，为戒烟而服用安非他酮的患者中有过严重神经精神病学事件报道。

2.6利拉鲁肽Liraglutide3.0mg

年12月23日，美国FDA批准Saxenda(利拉鲁肽注射液)作为一种除低热量饮食及体育活动之外的治疗选择，用于慢性体重管理。这款药物被批准用于体重指数(BMI)为30或更大(肥胖)的成年人，或BMI为27或更大(超重)同时伴有至少一种与体重相关疾病如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)的成年人。Saxenda是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，它不应与这一类别的任何其它药物合并使用，包括用于治疗2型糖尿病的Victoza。Saxenda与Victoza含有相同的活性成分利拉鲁肽，但剂量不同，它们的剂量分别为3mg与1.8mg。此外，Saxenda不适用于治疗2型糖尿病，因为Saxenda用于糖尿病治疗的安全性及有效性尚未得到确定。

Saxenda的安全性及有效性在3项由大约名肥胖及超重、有或没有明显与体重相关病症患者参与的临床试验中得到评价。所有患者接受与改变生活方式有关的咨询，包括低热量饮食及有规律的体育活动。一项由未患糖尿病患者参与的临床试验显示，与安慰剂治疗患者相比，Saxenda治疗患者在一年内相比基线体重平均减轻4.5%。在这项试验中，62%的Saxenda治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，以安慰剂治疗患者只有34%的人达到这一结果。来自另一项由2型糖尿病患者参与的试验结果显示，与安慰剂治疗相比，Saxenda治疗在一年内使患者体重平均减轻3.7%。在这项试验中，49%的Saxenda治疗患者其体重至少减轻5%，相比之下，安慰剂治疗患者只有16%的人达到这一结果。使用Saxenda的患者应在用药16周后进行评价，以确定这款治疗药物是否在起作用。如果患者基线体重未至少减轻4%，那么应该停止Saxenda用药，因为患者继续使用这款药物达到及保持临床有意义的体重减轻是不太可能的。

Saxenda带有一项黑框警告，提示在Saxenda的啮齿动物研究中观察到有甲状腺瘤(甲状腺C细胞瘤)发生，但尚不清楚Saxenda是否在人身上会引起甲状腺C细胞瘤，包括一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺瘤。Saxenda不应用于个人或有MTC家族史的患者，或多发性内分泌瘤综合征2型(一种患者身上出现一种以上腺体瘤的疾病，该疾病使患者倾向于发生MTC)患者。

作用机理：①抑制摄食中枢，从而降低食欲；②延缓胃排空，从而导致食物消化及吸收的速度缓慢，达到控制饮食的作用。

不良反应：在5项大规模的长期临床试验中，已有超过0例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。不良反应发生的频率定义如下：非常常见(1/10)；常见(,1/,1/10：少见不良反应(1/1,,1/)，罕见不良反应(,1/10,,1/1,)；非常罕见不良反应(1/10,；不详(根据现有的数据无法评价)。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道不适：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在本品治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和上呼吸道感染也是常见不良反应。此外，低血糖事件为常见不良反应，而当本品与磺脲类药物联用时则非常常见。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。

3、减肥药物研发现状

自年leptin被发现以来，人类对于神经系统对食欲和能量消耗影响的了解愈发深入，从而有可能开发出疗效更佳、毒性更小的减肥药物。潜在市场如此之大，人们对于开发出新型安全性高的减肥药物的兴趣也随之提高。然而，尽管付出了巨大努力，近期新型减肥药物上市的可能仍然比较渺茫；一些针对调节食欲的下丘脑相关的药物也被证明是无效的。下表总结了近期开展随机临床研究的数种药物及相关信息。

当leptin最初被发现时，研究人员和临床医生希望它可能是一种潜在的治疗肥胖症的药物。不幸的是，leptin类药物的试验并没有显示出临床上有意义的减肥效果，这种不良的疗效可以部分地解释为许多典型肥胖患者抵抗leptin的作用，而不是leptin缺乏。Celastrol及withaferinA是两类新型的leptin增敏剂，有助于克服leptin的耐受性。Metreleptin则是leptin受体的激动剂，年获得FDA批准上市用于先天性或获得性全身脂肪代谢障碍的治疗；年则获得EMA批准用于家族性局部脂肪代谢障碍的治疗。Metreleptin曾进入作为通用型抗肥胖药物的研发项目，但由于患者体内产生抗体证据的出现而被叫停。Leptin的发现促进可对体重调节相关的中枢下丘脑神经通路的研究，并确定了一些潜在的药物靶点，如NPY2R、NPY4R、NPY5R及MC3R和MC4R等。靶向于这些受体的化合物也开展了很多研究，但令人遗憾的是，科研人员并未筛选出在后期临床阶段对减轻体重具有显著临床意义的候选药物。

伴随着phentermine及fenfluramine在减重领域的成功应用，其他一些靶向于多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等靶点的药物也开始进入减肥药物的开发中。去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂bupropion及抗癫痫药物zonisamide均作为单独的减肥药物开展研究，但出于未知原因，药物研发企业并未在对两种药物开展进一步研究。OrexigenTherapeutics曾在9年对两种药物的联合用药开展过2b期临床研究，但结果至今尚未公开。临床三期阶段研究曾计划进行，但尚未有后续报道。

参考资料：

1.盘点FDA批准及在研的减肥药物

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